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化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究

更新時間:2017-03-29 點擊數:1582

研究技術指導原則

(第三稿)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

二○○四年十月

 

 

目      錄

一、概述.......................................................................................................... 1

二、總則.......................................................................................................... 1

(一)刺激性試驗........................................................................................... 3

1、目的..................................................................................................... 3

2、刺激性試驗設計中應考慮的問題.................................................. 3

3、皮膚刺激性試驗................................................................................ 4

4、注射給藥部位的刺激性試驗........................................................... 4

5、眼刺激性試驗.................................................................................... 5

6、其他途徑給藥部位刺激性試驗....................................................... 5

(二)過敏性試驗........................................................................................... 5

1、目的..................................................................................................... 5

2、過敏性試驗設計中應考慮的問題.................................................. 6

3、經皮給藥過敏性試驗....................................................................... 7

4、注射給藥過敏性試驗....................................................................... 7

5、其他途徑給藥過敏性試驗............................................................... 7

6、試驗方法............................................................................................ 7

(三)溶血性試驗........................................................................................... 8

1、目的..................................................................................................... 8

2、適用范圍............................................................................................ 8

3、溶血性試驗設計中應考慮的問題.................................................. 8

4、試驗方法............................................................................................ 8

(四)試驗報告................................................................................................ 9

(五)結果評價................................................................................................ 9

(六)關注的幾個問題................................................................................... 9

三、參考文獻................................................................................................ 10

四、附錄........................................................................................................ 11

1、刺激性試驗方法.............................................................................. 11

2、過敏性試驗方法.............................................................................. 19

3、溶血性試驗方法.............................................................................. 27

五、著者........................................................................................................ 29

化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則起草說明........ 30

 

 


化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術
指導原則

一、 概述

化學藥物刺激性、過敏性和溶血性是指化學藥物制劑經眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、關節腔、皮膚、直腸、陰道、靜脈、動脈、肌肉、皮下、靜脈旁和鞘內等非口服途徑給藥,對用藥局部產生的毒性(如刺激性和過敏性等)和/或對全身產生的毒性(如過敏性和溶血性等)。它是臨床前安全性評價的組成部分。

藥物的活性成分及其代謝物、輔料、有關物質及理化性質(如pH值、滲透壓等)均有可能引起刺激性和/或過敏性和/或溶血性的發生,因此藥物在臨床應用前應研究其制劑在給藥部位使用后引起的局部和/或全身毒性,以提示臨床應用時可能出現的毒性反應、毒性靶器官、安全范圍、臨床研究監測指標并為臨床解毒或解救措施提供參考,保障臨床用藥的安全、有效。

本指導原則適用于化學藥物,主要內容包括化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究和評價的總體原則、一般原則和常用試驗方法。

二、總則

根據《藥品注冊管理辦法》(試行)的規定,化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究必須執行《藥物非臨床研究質量管理規范》(GLP)。

試驗設計應遵循隨機、對照、重復的原則。

化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究試驗設計應結合毒性的發生機制、影響因素、臨床意義和藥物臨床應用的適應癥和給藥方法等來考慮。動物種屬的選擇應依據擬采用的試驗模型和觀察的指標。動物的性別、年齡和生理狀態應符合擬采用試驗動物模型的要求。受試物應與臨床應用制劑一致。給藥方案應根據所采用的試驗模型和擬定的臨床應用情況來決定。觀察部位除給藥部位外,同時應考慮周圍組織或可能暴露于受試物的部位。

如果受試物與擬進行臨床研究的制劑相同或具有可比性,其他非臨床安全性(如長期毒性)研究結果可充分反映受試物的刺激性、過敏性和溶血性中的某一毒性時,則可不單獨進行相應的毒性研究。

化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究時應采用與臨床應用制劑一致,符合臨床用質量標準規定的受試物,并注明其名稱、來源、批號、含量(或規格)、保存條件及配制方法等,其中輔料和雜質等的名稱和量應盡可能明確,并附有研制單位的自檢報告。所用輔料、溶劑等應標明批號、規格和生產廠家,并符合試驗要求。

進行研究時應采用合理的方法和手段,以避免假陰性或假陽性試驗結果的出現。

受試物的刺激性和/或過敏性和/或溶血性研究提示有一定毒性時,應與上市的相同給藥途徑制劑進行比較研究,比較研究的樣本例數的確定應遵循統計學的基本原理。

評價受試物的刺激性、過敏性和溶血性時,應結合藥學、藥理、毒理及臨床應用進行綜合考慮,明確受試物是否能進行臨床試驗及臨床應用時應關注的問題等。

(一)刺激性試驗

1、目的

刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對給藥部位產生的可逆性炎癥反應,若給藥部位產生了不可逆性的組織損傷則稱為腐蝕性。刺激性試驗是觀察動物的血管、肌肉、皮膚、粘膜等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部反應。

2、刺激性試驗設計中應考慮的問題

2.1  實驗動物的選擇

依據擬采用的試驗模型和觀察指標選擇試驗動物,一般每個試驗選擇一種動物進行評價。

2.2  給藥的頻率與期限

給藥頻率和期限應依據擬定臨床應用的情況來決定。重復給藥的制劑,一般每天給藥一次,給藥期限最長不超過4周。單次給藥的制劑可用單次給藥的方法進行試驗。

2.3  可逆性觀察

為明確毒性反應的性質,建議進行停藥后恢復期的觀察。局部毒性反應的可逆性評價應包括局部及相關部位的反應。

2.4  受試物

受試物應與臨床應用制劑一致。

2.5  對照組

以溶媒和/或賦形劑作為陰性對照。必要時采用已上市制劑作對照。

2.6  劑量

劑量設計主要應該考慮受試物濃度和總劑量。一般采用與臨床制劑相同濃度,設一個劑量組,可以通過改變給藥頻率進行劑量的調整,必要時應該進行不同濃度的刺激性試驗。對于皮膚刺激性試驗,在給藥面積不變的情況下,不應通過增加厚度來滿足增加給藥量的目的。

2.7  給藥方案

給藥方案原則上應與臨床用藥方案一致,但設計給藥容積、速率和頻率時,應考慮所選用動物模型給藥部位的解剖和生理特點。

2.8         統計處理

根據實驗模型和試驗方法選擇合適的統計方法。

3、皮膚刺激性試驗

3.1  經皮給藥制劑及可能接觸皮膚的非口服給藥制劑應考慮進行皮膚刺激性試驗。

3.2  在急性毒性試驗、長期毒性試驗或皮膚過敏性試驗中已經評價過皮膚刺激性,其受試物與擬進行臨床研究的制劑相同或具有可比性,可不必進行單獨的皮膚刺激性試驗。

3.3  試驗方法

參見附錄中刺激性試驗常用方法和相關文獻。

4、注射給藥部位的刺激性試驗

4.1  注射劑應考慮進行注射給藥部位刺激性試驗。

4.2  在急性毒性試驗、長期毒性試驗中已經評價過注射給藥部位刺激性,其受試物與擬進行臨床研究的制劑相同或具有可比性,可不必進行單獨的注射給藥部位刺激性試驗。

4.3  試驗方法

參見附錄中刺激性試驗常用方法和相關文獻。

5、眼刺激性試驗

5.1  眼用藥物及可能接觸眼睛的受試物均應考慮進行眼刺激性試驗。

5.2  在急性毒性試驗、長期毒性試驗中已經評價過眼刺激性,其受試物與擬進行臨床研究的制劑相同或具有可比性,可不必進行單獨的眼刺激性試驗。

5.3  試驗方法

參見附錄中刺激性試驗常用方法和相關文獻。

6、其他途徑給藥部位刺激性試驗

可在總則和刺激性試驗設計中應考慮的問題的指導下參考皮膚、注射給藥部位和眼刺激性試驗進行。

(二)過敏性試驗

1、目的

過敏性又稱超敏反應,指機體受同一抗原再刺激后產生的一種表現為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應,是異?;虿±硇悦庖叻磻?。其分類采用目前普遍接受的分類法:Ⅰ型又稱快發或速發過敏型,由IgE介導,主要表現為蕁麻疹、過敏性休克、支氣管哮喘、變應性鼻炎、胃腸道與皮膚過敏反應等;Ⅱ型又稱細胞毒型或溶細胞型,由IgG介導,主要表現為庫姆斯試驗陽性的溶血性貧血,粒細胞減少和血小板減少性紫癜;Ⅲ型又稱免疫復合物型或血管炎型,由IgG、IgM介導,主要表現為局限性肺炎、血管炎、狼瘡樣反應、腎小球腎炎等;Ⅳ型又稱遲發型或結核菌素型,由T淋巴細胞介導,主要表現為接觸性皮炎。

光敏性包括光毒性(光刺激性)和光過敏性(光變態反應)兩類,光毒性是由光誘導的非免疫性的皮膚對光的反應,藥物可通過直接作用或通過血循環間接作用。光過敏性是獲得性的免疫性介導的由光激活的皮膚對光的反應,系光感物質經皮吸收或通過循環到達皮膚后與吸收的光線在表皮細胞層發生的反應,為Ⅳ型過敏反應的特殊類型。過敏性試驗是觀察動物接觸受試物后是否產生全身或局部過敏反應。

2、過敏性試驗設計中應考慮的問題

2.1  進行何種過敏性研究應根據藥物自身特點(如化學結構等)、其他藥理毒理的實驗結果,特別是長期毒性試驗的結果、臨床適應癥及給藥方式等確定。

2.2  具體試驗方法的選擇應根據給藥途徑,以及需考察的過敏性可能的發生機制確定,并應闡明合理性。如經皮給藥需考慮做豚鼠最大化試驗(Guinea-Pig Maximization Test, GPMT)、Buehler試驗(BT);注射給藥需考慮做全身主動過敏試驗(ASA)和皮膚被動過敏試驗(PCA);吸入給藥需考慮做豚鼠吸入誘導和刺激試驗。

2.3  劑量設計應合理,建議選擇多個劑量以①進行劑量與過敏反應的量效關系研究,爭取找出無過敏反應的劑量;②避免因劑量過低而導致假陰性結果的出現;③幫助判斷陽性結果是否因強刺激反應引起。應設立陽性和陰性對照組。

2.4  由于實驗動物模型的局限性,如目前仍無理想的Ⅱ和Ⅲ型過敏反應的動物模型;光過敏性動物模型的臨床意義尚不明確等,因此一些藥物的過敏性臨床前評價可采取靈活的方式,但應有充分的理由,并應在醫師使用手冊和說明書中詳細描述其可能的毒性,臨床研究時進行相應的考察。

2.5  統計處理:根據實驗模型和試驗方法選擇合適的統計方法。

3、經皮給藥過敏性試驗

應考察皮膚過敏性反應,通常采用BT或GPMT或其他合理的試驗方法。若受試物的化學結構與文獻報道產生其他過敏反應的化合物相同或相似者,尚應考慮采取適當的試驗方法以考察其是否能引起其他過敏反應(如全身過敏性反應等)。

4、注射給藥過敏性試驗

通常采用ASA和PCA或其他合理的方法考察全身過敏性反應,采用其他方法應闡明合理性。若受試物的化學結構與文獻報道產生其他過敏性反應的化合物相同或相似者,尚應考慮采取適當的試驗方法以考察其是否能引起其他過敏性反應(如皮膚過敏性反應等)。

5、其他途徑給藥過敏性試驗

吸入途徑藥物應采用豚鼠吸入誘導和刺激試驗。粘膜給藥應結合受試物的自身特點參照經皮給藥過敏性試驗方法進行。若受試物的化學結構與文獻報道產生其他過敏反應的化合物相同或相似者尚應考慮采取適當的試驗方法以考察其是否能引起其他過敏反應(如光過敏性反應等)。

6、試驗方法

參見附錄中過敏性試驗常用方法和相關文獻。

(三)溶血性試驗

1、目的

溶血性是指藥物制劑引起的溶血和紅細胞凝聚等反應。溶血性反應包括免疫性溶血與非免疫性溶血。免疫性溶血是藥物通過免疫反應產生抗體而引起的溶血,為Ⅱ型和Ⅲ型過敏反應;非免疫性溶血包括藥物為誘發因素導致的氧化性溶血和藥物制劑引起血液穩態的改變而出現的溶血和紅細胞凝聚等。溶血性試驗是觀察受試物是否能夠引起溶血和紅細胞凝聚等反應。

2、適用范圍

凡是注射劑和可能引起免疫性溶血或非免疫性溶血反應的其他藥物制劑均應進行溶血性試驗。

3、溶血性試驗設計中應考慮的問題

3.1  溶血反應發生機制復雜,目前尚無標準的臨床前體內試驗方法以全面評價藥物制劑的溶血反應,因此推薦未有相同給藥途徑上市制劑在長期毒性研究中兼顧考察制劑的溶血性。試驗時應注意觀察溶血反應的有關指標及體征(如網織紅細胞、紅細胞數、膽紅素、尿蛋白、腎炎和脾臟淤血等),如出現溶血時,應進行進一步研究。

3.2  對于已有相同給藥途徑上市注射劑??刹捎贸R庴w外試管法評價藥物的溶血性,若體外試管法試驗結果為陽性,建議與相同給藥途徑上市制劑進行比較性研究,必要時進行動物體內試驗。

4、試驗方法

參見附錄中溶血性試驗常用方法和相關文獻。

(四)試驗報告

試驗報告應根據GLP的要求進行撰寫。

(五)結果評價

說明方法、受試物和動物選用的合理性并分析其對實驗結果的可能影響。

正確分析實驗結果并理解實驗結果的意義,判斷毒性反應和毒性作用靶器官。

分析毒性試驗的完整性,判斷該毒性研究是否能較全面地反映藥物給藥后產生的毒性,并分析引起毒性作用的可能原因。

結合藥學、藥理、毒理及臨床應用進行綜合評價,明確藥物是否能進入臨床試驗及臨床應用時應關注的問題等。

(六)關注的幾個問題

對于化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究,有以下幾個方面值得關注。

1、應體現整體性、綜合性的原則

實際工作中應根據受試物自身特點,結合其藥學、藥理、毒理和臨床研究工作進行刺激性、過敏性和溶血性研究和評價。

2、具體情況具體分析

目前已有試驗方法仍存在一定的局限性,因此可采用本文推薦以外的其他方法以提供更有價值的試驗結果,提高刺激性、過敏性和溶血性研究預測的靈敏性和準確性。但采用其他方法時應闡明其合理性并說明具體方法及操作流程。

三、參考文獻

1、FDA Guidance for Industry Skin irritation and sensitization testing of generic transdermal drug products

2、FDA Guidance for Industry Photosafety testing

3、FDA Guidance for Industry Immunotoxicology evaluation of investigation new drug

4、EPA Health effects test guidelines OPPTS 870.7800 Immunotoxicity

5、EPA Health effects test guidelines OPPTS 870.2500 Acute dermal irritation

6、EPA Health effects test guidelines OPPTS 870.2600 Skin sensitization

7、OECD  Guidelines for Testing of Chemicals (No 406, July 1992)

8、EPA Health effects test guidelines OPPTS 870.2400 Acute eye irritation

9、EMEA Non-clinical local tolerance testing of medicinal products

10、ISO 10993-10:2002(E) Biological evaluation of medical devices- Part 10- Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity

11、日本厚生省  日本新藥毒性試驗指導原則 1989版

12、中華人民共和國衛生部藥政局 新藥(西藥)臨床及臨床前研究指導原則匯編

13、徐叔云 卞如濂 陳修 藥理實驗方法學

14、陳奇 中藥藥理研究方法學

四、附錄

本附錄中收載的試驗方法僅供參考,研究者應根據所研究藥物的自身特點采用國內外公認的科學合理的試驗方法,而并不僅限于附錄中所收載的試驗方法。

(一)刺激性試驗方法

1、皮膚刺激性試驗

1.1  實驗動物

首選家兔,每組動物數4-8只,一般雌、雄各半,也可選用其他種屬的動物(如小型豬等),選擇家兔和小型豬以外的動物應闡明合理性。應設賦形劑對照,采用同體左右側自身對比法。試驗前24小時對給藥區(通常在背部)進行脫毛處理(可剪、剃或用適宜的脫毛劑)。去毛范圍左、右各3 cm×3 cm。給藥前應檢查去毛皮膚是否因去毛而受損傷,有損傷的皮膚不宜進行試驗。進行破損皮膚的刺激性研究時,在用藥部位用砂紙磨或劃“井”字并以滲血為度。

1.2  給藥方法

取受試物0.5 ml直接涂布于一側已去毛的皮膚上,然后用二層紗布(2.5 cm×2.5 cm)和一層玻璃紙或類似物覆蓋,再用無刺激性膠布和繃帶加以固定;另一側涂布賦形劑作對照。貼敷時間至少4小時。貼敷結束后,除去受試物并用溫水或無刺激性溶劑清潔給藥部位。多次給藥皮膚刺激性試驗應連續在同一部位給藥,每次給藥時間相同,貼敷期限一般不超過4周。

1.3         結果觀察

在自然光線或全光譜燈光下觀察皮膚反應。按表1給出的評分標準對皮膚紅斑和水腫進行評分。

單次給藥皮膚刺激性試驗,在去除藥物后30-60分鐘,24、48和72小時肉眼觀察并記錄涂敷部位有無紅斑和水腫等情況。如存在持久性損傷,有必要延長觀察期限以評價上述變化的恢復情況和時間。但延長期一般不超過14天。對出現中度及以上皮膚刺激性的動物應在觀察期結束時對給藥局部進行組織病理學檢查。

多次給藥皮膚刺激性試驗,在每次去除藥物后1小時以及再次貼敷前觀察及記錄紅斑及水腫、涂敷部位是否有色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄情況及其發生時間及消退時間,并對紅斑及水腫進行評分。末次貼敷后,在去除藥物后30-60分鐘,24、48和72小時肉眼觀察并記錄涂敷部位有無紅斑和水腫等情況。如存在持久性損傷,有必要延長觀察期限以評價上述變化的恢復情況和時間。但延長期一般不超過14天。對出現中度及以上皮膚刺激性的動物應在觀察期結束時對給藥局部進行組織病理學檢查。

1.4         結果評價

單次給藥皮膚刺激性試驗,計算每一觀察時間點各組受試物及賦形劑皮膚反應積分的平均分值,按表2進行刺激強度評價。多次給藥皮膚刺激性試驗,首先計算每一觀察時間點各組積分均值,然后計算觀察期限內每天每只動物積分均值,按表2進行刺激強度評價。

表1.皮膚刺激反應評分標準


2、注射給藥部位刺激性試驗

2.1  實驗動物

首選家兔,每組動物數不少于3只。應設生理鹽水對照,可采用同體左右側自身對比法。用藥部位根據藥物的給藥途徑確定,可選用耳緣靜脈,耳中心動脈(其它動物可選用前、后肢靜脈及股動脈等),股和背部肌肉,側胸壁皮下組織,靜脈旁組織等。

2.2  給藥方法

為最大可能地暴露毒性,應根據受試物的特點采用最可能暴露毒性的給藥方法。一般而言按臨床給藥方案給予受試物,給藥容積和速率應根據動物情況進行相應的調整。給藥期限應根據受試物擬用于臨床應用的情況來決定,多次給藥一般不超過7天。

2.3  結果觀察

應根據受試物的特點和刺激性反應情況來選擇適當的觀察時間。通常單次給藥刺激性試驗,在給藥后48-96小時對動物和注射部位進行肉眼觀察;多次給藥刺激性試驗,每天給藥前以及最后一次給藥后48-96小時對動物和注射部位進行肉眼觀察。觀察期結束時應對部分動物進行給藥部位組織病理學檢查。留下的動物根據受試物的特點和刺激性反應情況,繼續觀察14-21天再進行組織病理學檢查,以了解刺激性反應的可逆程度。

2.4  結果評價

根據肉眼觀察和組織病理學檢查的結果進行綜合判斷。

3、眼刺激性試驗

3.1  實驗動物

首選家兔,每組動物數不少于3只。應設置生理鹽水對照組,可采用同體左右側自身對比法。試驗前24小時內對每只動物的雙眼進行檢查(包括使用熒光素鈉檢查)。有眼睛刺激癥狀、角膜缺陷和結膜損傷的動物不能用于試驗。

3.2  給藥方法

每只眼睛滴入0.05-0.1ml或涂敷0.1g受試物,然后輕合眼瞼約10秒。一般不需沖洗眼睛。給藥期限應根據受試物擬用于臨床的情況來決定,多次給藥時每天給受試物的次數應與臨床用藥頻率相同,連續給受試物2-4周,一般不超過4周。

3.3         結果觀察

應根據受試物的特點和刺激性反應情況來選擇適當的觀察時間。通常單次給藥眼刺激試驗,在給藥后1、2、4、24、48和72小時對眼部進行檢查,也可根據受試物的特點適當調整觀察時間;多次給藥眼刺激試驗,每天給藥前以及最后一次給藥后1、2、4、24、48和72小時對眼部進行檢查,也可根據受試物的特點適當調整觀察時間。如果在72小時未見任何刺激癥狀,試驗則可結束。如存在持久性損傷,有必要延長觀察期限,但一般不超過21天。

一般采用裂隙燈(或手持裂隙燈)進行眼刺激反應檢查,也可根據刺激性反應情況采用其他的合適器械(如放大鏡、生物顯微鏡等)。在整個觀察過程中應進行熒光素染色檢查。每次檢查,都應記錄眼部反應的分值(見表3)。除了觀察所列出的結膜、角膜和虹膜損傷外,其他所觀察到的損傷也應記錄和報告。

3.4         結果評價

按表3的要求,將每一個觀察時間每一動物的眼角膜、虹膜和結膜的刺激反應分值相加得總積分,將一組的積分總和除以動物數,即得最后分值。按表4判斷其刺激程度。

表3 眼刺激反應分值標準




4、皮膚光毒性試驗

光毒性反應是指藥物吸收的紫外光能量在皮膚中釋放導致皮膚損傷的作用,即皮膚或全身接觸或應用化學物質后,繼而暴露于紫外線照射下所引起的一種皮膚毒性反應。光毒性反應是光敏反應中最常見的一種反應。具有劑量依賴性,其臨床表現與曬傷相似,表現為紅斑、水腫、皮膚瘙癢和色素沉著。嚴重者可產生局部壞死、潰爛或表皮脫落。

4.1  實驗動物

成年白色豚鼠,雌雄各半。

4.2  試驗分組

應設陰性、陽性對照組和受試物不同劑量組。陰性對照組應給予賦形劑或溶媒,陽性對照組給予8-甲氧基補骨脂素,受試物低劑量組給予臨床用藥濃度,高劑量組給予不引起皮膚刺激反應的濃度。正式試驗的每組動物數至少6只。

4.3  UV光源

4.3.1  UV光源:波長為320-400nm的UVA,如含有UVB,其劑量不得超過0.1J/cm2。

4.3.2  強度的測定:用前需用輻射計量儀在實驗動物背部照射區設6個點測定光強度(mw/cm2),以平均值計。

4.3.3  照射時間的計算:照射劑量為10J/cm2,按下式計算照射時間。

照射時間(秒)=照射劑量(10000mJ/cm2)/光強度(mJ/cm2·sec)

說明:1 mw/cm2=1 mJ/cm2·sec

4.4  試驗步驟

4.4.1  進行正式光毒試驗前18-24小時,將動物脊柱兩側皮膚去毛,試驗部位皮膚需完好,無損傷及異常。備四塊去毛區,每塊去毛面積約為2cm×2cm。

4.4.2  將動物固定,按表5所示,在動物去毛區1和2涂敷0.2 ml(g)受試物或陽性對照藥,3和4涂敷同體積(量)的賦形劑或溶媒。給藥30分鐘后,左側用鋁箔覆蓋,膠帶固定,右側用UVA進行照射。

4.4.3  結束后分別于1、24、48和72h觀察皮膚反應,根據表6判定每只動物皮膚反應評分。


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